东汉中平六年(189)灵帝死，刘辩继立为少帝。执政的何太后兄何进联络袁绍，密谋尽杀宦官，并召并州牧董卓入洛阳为援。董卓率兵入洛，尽揽朝政。他废黜少帝，另立刘协为帝，即汉献帝。董卓的专横激起了东汉朝臣和地方牧守的反对，酿成大规模的内战。关东州郡纷纷要求讨伐董卓。他们分屯要害，推袁绍为盟主，相机进攻董卓。初平元年（190），董卓避关东兵锋，挟持汉献帝西迁长安。但因关东联军本为乌合之众，彼此欺诈并吞，不久就分崩离析。初平三年长安兵变，董卓被杀，关中混乱不已。

经过激烈的混战以后，到建安元年（196）时，全国形成许多割据区域：袁绍占据冀、青、并三州，曹操占据兖、豫二州，韩遂、马腾占据凉州，公孙瓒占据幽州，公孙度占据辽东，陶谦、刘备、吕布先后占据徐州，袁术占据扬州的淮南部分，刘表占据荆州，刘璋占据益州，孙策占据扬州的江东部分，士燮占据交州。此外，张鲁保据汉中地区。在这些割据者中，势力最强也最活跃的是袁绍和曹操。董卓入洛后，曹操逃至陈留(今河南开封东南)，聚兵反抗，成为关东联军的一支。初平三年，他诱降黄巾军30万众，选其精锐，编为青州兵。建安元年，他把汉献帝迁到许县（今河南许昌东），取得了挟天子以令不臣之势，并屯田积谷，以蓄军资。建安五年，曹操与袁绍两军进行官渡之战，曹操以弱胜强，全歼袁军主力，又利用袁绍二子的矛盾攻占袁氏的邺城，相继占领青、冀、幽、并四州之地，统一了中原地区。建安十二年，曹军出卢龙塞(今河北遵化西北)，打败侵扰北方的乌桓。

建安十三年，曹军南下，攻占刘表之子刘琮所据的荆州。依托于荆州的刘备向南奔逃。江东的鲁肃受孙权之命与刘备会晤，商讨对策，诸葛亮又受刘备之命，于柴桑（今江西九江西南）与孙权结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军水师于赤壁(一般认为在今湖北蒲圻西北，长江南岸)，迫使曹军退回中原。这就是决定南北相持局面的赤壁之战。曹操北归以后，用兵于关中、陇西，把统一范围扩及整个北方。建安十六年，刘备率部进入益州，逐步占据了原来刘璋(刘焉之子)的地盘。二十四年，刘备从曹军手中夺得汉中，据守荆州的关羽也向曹军发起进攻，但是孙权遣军袭杀关羽，占领荆州全部，隔三峡与刘备军相持。

汉延康元年（220）一月，曹操死；十月，子曹丕称帝，国号魏，都洛阳，建元黄初。221年，刘备在成都称帝，国号汉，世称蜀，又称蜀汉，建元章武。孙权于222年接受魏国封号，在武昌称吴王。222年，蜀军出峡与吴军相持于夷陵（今湖北宜都境），?亭一战，被吴将陆逊击败，退回蜀中。229年，孙权在武昌称帝，后迁都建业（即建康），建立吴国。?亭之战以后不久，蜀、吴恢复结盟关系，共抗曹军。南北之间虽然还常有战事发生，有时规模还比较大，但总的说来，力量大体平衡，鼎足之势维持了40余年。三国疆域，大体魏得北方，蜀得西南地区，吴得东南地区。魏国置司、豫、兖、青、徐、凉、雍、冀、幽、并、荆、扬等州。其中凉州领戊己校尉护西域；幽州地境达于辽东；南部诸州大致依秦岭、淮河分别与蜀、吴相接。蜀置益州，自秦岭至于南中(今四川大渡河以南和云南、贵州，因在巴、蜀之南，故名)。吴有扬、荆、交三州。

魏景元四年（263），魏灭蜀。咸熙二年（265），司马炎(晋武帝)代魏称帝，建立晋朝。晋太康元年（280），晋灭吴。东汉初平元年（190）后出现的分裂局面，经过魏、蜀、吴三个区域的局部统一和相持后，全国又归于统一。